Shanghai fine-chemistry CO., Ltd 86-21-17617767348-1 jyzhang@api-chem.com

274693-27-5 Ticagrelor Cardiovascular APIs C23H28F2N6O4S 619-540-9

274693-27-5 Ticagrelor καρδιαγγειακό APIs C23H28F2N6O4S 619-540-9

Προϊόντα - Φαρμακευτικοί μεσάζοντες

Υψηλό φως

274693-27-5 φαρμακευτικοί μεσάζοντες
,
Φαρμακευτικοί μεσάζοντες APIs
,
Καρδιαγγειακοί φαρμακευτικοί μεσάζοντες Ticagrelor
Όνομα προϊόντων

TICAGRELOR
Συνώνυμα

1,2-Cyclopentanediol, 3 [7 [[(1R, 2S) - (3,4-difluorophenyl) cyclopropyl 2] αμινο] - 5 (propylthio)
CAS

274693-27-5
MF

C23H28F2N6O4S
MW

522.57
EINECS

619-540-9
Σημείο βρασμού

777.6±70.0 °C (προβλεφθε'ν)
Πυκνότητα

1.67
Αγνότητα

98%
Τόπος καταγωγής

ΚΙΝΑ
Μάρκα

RUN
Πιστοποίηση

IOS9001
Αριθμό μοντέλου

Τρέξιμο-ζ
Ποσότητα παραγγελίας min

10g
Τιμή

inquiry
Συσκευασία λεπτομέρειες

10g 50g 100g 500g 1kg
Χρόνος παράδοσης

3-7 ημέρες
Όροι πληρωμής

T/T, MoneyGram, BTCcoin
Δυνατότητα προσφοράς

1kg --100kg

274693-27-5 Ticagrelor καρδιαγγειακό APIs C23H28F2N6O4S 619-540-9

button button

Λάβετε τιμή Επικοινωνήστε

TICAGRELOR βασικές πληροφορίες

Ενδείξεις και μηχανισμοί χρήσης της κλινικής έρευνας δράσης

Όνομα προϊόντων:	TICAGRELOR
Συνώνυμα:	1,2-Cyclopentanediol, 3 [7 [[(1R, 2S) - (3,4-difluorophenyl) cyclopropyl 2] αμινο] - 5 (propylthio) - 3H-1,2,3-triazolo [4,5-δ] pyrimidin-3] - 5 (2-hydroxyethoxy) -, (1S, 2S, 3R, 5S) - Ticagrelor, >=98%Ticagrelo Ticargrelor Brilinta Possia Ticagrelor και μεσάζοντες Πρότυπα Ticagrelor
CAS:	274693-27-5
MF:	C23H28F2N6O4S
MW:	522.57
EINECS:	619-540-9
Κατηγορίες προϊόντων:	AZD6140 Ticagrelor Αρωματικές ουσίες Heterocycles Μεσάζοντες & λεπτές χημικές ουσίες Καρδιαγγειακό APIs Φαρμακευτικά είδη Ενώσεις θείου & σελήνιου API
Αρχείο μορ.:	274693-27-5.mol

TICAGRELOR χημικές ιδιότητες

Σημείο βρασμού	777.6±70.0 °C (προβλεφθε'ν)
πυκνότητα	1.67
pka	13.26±0.70 (προβλεφθείς)

TICAGRELOR χρήση και σύνθεση

Ενδείξεις και χρήση	Το Ticagrelor, ένας νέος ανασταλτικός παράγοντας συνάθροισης αιμοπεταλίων που αναπτύσσεται επιτυχώς από AstraZeneca (ΗΠΑ), είναι ο diphosphate αδενοσίνης παγκόσμιου πρώτος αντιστρέψιμος προφορικά-διεξαχθείς συνδυασμός P2Y12 αντίπαλος δεκτών. Χρησιμοποιείται για να μειώσει τις καρδιαγγειακές επιθέσεις θανάτου και καρδιών στους ασθενείς με το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS.) Η γρήγορη αρχή μετά από την προφορική διοίκηση, και μπορεί αποτελεσματικά να βελτιώσει τα συμπτώματα των ασθενών με ACS. Το Thienopyridines είναι ένας αντιστρέψιμος ανασταλτικός παράγοντας P2Y12, έτσι ισχύει ιδιαίτερα προς τους ασθενείς που πρέπει να υποβληθούν στη θεραπεία αντιπηκτικών πριν από τη χειρουργική επέμβαση.
Μηχανισμοί της δράσης	Ανατρεπτικά οι πράξεις στη purine 2 υποκατηγορία P2Y12 δεκτών (purinoceptor 2, P2,), των αγγειακών ομαλών κυττάρων μυών (VSMC,) δεν απαιτούν τη μεταβολική ενεργοποίηση, και έχουν μια σημαντική ανασταλτική επίδραση στη συνάθροιση αιμοπεταλίων που προκαλείται από diphosphate αδενοσίνης (ADP.)
Κλινική έρευνα	Το Ticagrelor εγκρίθηκε από τον ΑΜΕΡΙΚΑΝΙΚΟ Οργανισμό Φαρμάκων και Τροφίμων (FDA) βάσει των κλινικών μελετών ΠΛΑΤΩΝΑ. ΠΛΑΤΩΝΑΣ ήταν 43 χώρα, double-blind, πολυ-κεντροθετημένη μελέτη κέντρων 862 τυχαίων, που 18.624 ασθενείς που νοσηλεφθηκαν περιέλαβε για ACS. Στους ασθενείς δόθηκε τυχαία είτε η aspirin συν το ticagrelor, είτε η aspirin συν το clopidogrel, δύο αντιαιμοπεταλικές θεραπευτικές αγωγές. Η μελέτη παρουσίασε μείωση 16% του κινδύνου της επίθεσης, του κτυπήματος, ή θανάτου καρδιών στην ομάδα που παίρνει Ticagrelor έναντι εκείνων που πήραν clopidogrel. Η μελέτη ΠΛΑΤΩΝΑ κατέδειξε τα οφέλη Ticagrelor για την υπομονετική επιβίωση, και αυτήν την περίοδο ευρέως συστήνεται ως στρατηγική θεραπείας για ACS. Επιπλέον, συγχρόνως μειώνει το ενεργό μυοκαρδιακό έμφραγμα και η θρόμβωση μετά από τη stent εμφύτευση, αυτό επίσης δεν αυξάνει το γενικό κίνδυνο της μοιραίας αιμορραγίας και άλλων σοβαρών δυσμενών αποτελεσμάτων. Το Ticagrelor εντούτοις έχει δύο ανεπάρκειες. Κατ' αρχάς, πρέπει να ληφθεί δύο φορές την ημέρα, έναντι μια φορά την ημέρα για το clopidogrel, και αφετέρου, μπορεί να προκαλέσει τα δυσμενή αποτελέσματα όπως οι δυσκολίες αναπνοής, σημαντικά περισσότερο απ' ό, τι με τα τελευταία. Η ημιζωή της είναι μόνο 12 ώρες, και παρμένος δύο φορές την ημέρα, μια πρόκληση για τους ασθενείς με τη φτωχή συμμόρφωση. Στην πράξη, επίσης έχει διαπιστωθεί ότι γύρω από 20% των ασθενών που θεραπεύονται με το clopidogrel μην ακολουθήστε τις συνταγές τους, και αυτοί οι την ασθενείς είναι πιθανότερο να πάρουν τις ορισμένες δόσεις κατά χρησιμοποίηση του ticagrelor. Κατά συνέπεια, ως γρήγορα αντιστρέψιμο φάρμακο, η άμεση απόσυρση θα αυξήσει πιθανώς τον κίνδυνο οξείας θρόμβωσης, προκαλώντας τη μυοκαρδιακό μόλυνση ή το κτύπημα.
Περιγραφή	Το Δεκέμβριο του 2010, το ticagrelor αντιπάλων δεκτών P2Y₁₂ (επίσης γνωστό ως AZD6140) εγκρίθηκε στην Ευρώπη για την επεξεργασία του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ACS), ένας όρος που καλύπτει διάφορα κλινικά συμπτώματα με τη δυνατότητα να προκληθεί η οξεία μυοκαρδιακή ισχαιμία (MI). Το ADP δεσμεύει σε δύο purinergic δέκτες, το P2Y1 και τους δέκτες P2Y₁₂. Η δράση του ADP που δεσμεύει στο δέκτη P2Y₁₂ οδηγεί στην ενεργοποίηση του GPⅡ β Ⅲ ένα receptor.GP Ⅱ β Ⅲ (integrin) μεμυημένοι και παρατείνει τη συνάθροιση αιμοπεταλίων, η οποία οδηγεί με τη σειρά στη διασύνδεση των αιμοπεταλίων μέσω της φιβρίνης και τελικά thrombus του σχηματισμού. Η παρεμπόδιση της υποκίνησης ADP του δέκτη P2Y₁₂ έχει βρεθεί για να είναι μια αποτελεσματική στρατηγική για τα atherothrombotic γεγονότα που συνδέονται με ACS και ενδεχομένως ως αποτέλεσμα της διαδερματικής στεφανιαίας επέμβασης (PCI, stent εμφύτευση).
Χημικές ιδιότητες	Άσπρο στερεό
Δημιουργός	Astra-Zeneca (Ηνωμένο Βασίλειο)
Χρήσεις	Το Ticagrelor, ο πρώτος αντιστρέψιμος προφορικός αντίπαλος δεκτών P2Y12, παρέχει τη γρηγορότερη, μεγαλύτερη, και συνεπέστερη παρεμπόδιση ADP-δεκτών από Clopidogrel. Χρησιμοποιημένος στην επεξεργασία των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων (ACS)
Χρήσεις	Το Ticagrelor είναι ο πρώτος αντίπαλος δεκτών ανατρεπτικά δέσμευσης προφορικός P2Y12, εμποδίζει επίσης CYP2C9 και τον υδροξυλίτη 4 με IC50 10,5 μM και 8,2 μM αντίστοιχα
Καθορισμός	ChEBI: Ένα triazolopyrimidine που είναι ένα αδενοσίνη isostere το δαχτυλίδι cyclopentane είναι παρόμοιο με ribose και η άζωτο-πλούσια [1,2,3] pyrimidine triazolo [4,5-δ] μερίδα μοιάζει με την αδενίνη nucleobase. Ένας ανασταλτικός παράγοντας συνάθροισης αιμοπεταλίων που χρησιμοποιείται για το evention π των thromboembolic γεγονότων στους ασθενείς με το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο.
Εμπορικό σήμα	Brilique και Possia στην Ευρωπαϊκή Ένωση
Κλινική χρήση	Το Ticagrelor, που ανακαλύπτεται και που αναπτύσσεται από AstraZeneca, είναι ένας diphosphate αδενοσίνης αιμοπεταλίων (ADP) P2Y12 (P2T) αντιστρέψιμος αντίπαλος δεκτών που εγκρίνεται στην ΕΕ το 2010 και που προωθείται στη Γερμανία και το UK το 2011 για τη θεραπεία των ασθενών με τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα (ACS). Εγκρίθηκε στις ΗΠΑ και τον Καναδά το 2011 μετά από τα επιτυχή αποτελέσματα κλινικής δοκιμής στους ασθενείς με ACS που το παρουσίασε για να είναι ανώτερο από τα προϋπάρχοντα φάρμακα για τη μείωση του θανάτου λόγω των αγγειακών αιτιών. Το Ticagrelor είναι ένα προφορικό φάρμακο που υποδεικνύεται για τη χρήση σε σχέση με με το ακετυλσαλικυλικό οξύ (aspirin) για την πρόληψη των atherothrombotic γεγονότων στους ενήλικους ασθενείς με ACS (ασταθής στηθάγχη, μυοκαρδιακό έμφραγμα ανύψωσης μη-ST (NSTEMI), ή μυοκαρδιακό έμφραγμα ανύψωσης του ST (STEMI)). Αντίθετα από τους ανταγωνιστές του prasugrel και clopidogrel, που απαιτούν το bioactivation, το ticagrelor δεν είναι ένα προφάρμακο και δεν απαιτεί τη σε ζώντα οργανισμό ενεργοποίηση. Έχει μια γρήγορη αρχή της δράσης, σχετικά γρήγορη αντιστρεψιμότητα, μεγαλύτερη δύναμη, και εκθέτει τη συνέπεια στην παρεμπόδιση αιμοπεταλίων. Μετά από τη χορήγηση της δόσης, το ticagrelor φθάνει σε Cmax σε περίπου 1,5 χ, με το σχηματισμό ενός σημαντικού μεταβολίτη με την ισοδύναμη εγγενή δραστηριότητα στην ένωση γονέων.
Χημική σύνθεση	Η αρχική ανακάλυψη των μελετών φαρμάκων και SAR δημοσιεύθηκε το 2007, συμπεριλαμβανομένων των αρχικών αιτήσεων διπλώματος ευρεσιτεχνίας ανακαλύψεων. Από τότε, διάφορα διπλώματα ευρεσιτεχνίας έχουν δημοσιευθεί με τις διάφορες βελτιώσεις που γίνονται για τη μεγάλης κλίμακας σύνθεση του φαρμάκου. Ενώ το μόριο έχει συντεθεί χρησιμοποιώντας τις διάφορες τροποποιήσεις των κοινών μεσαζόντων, η μεγάλης κλίμακας προετοιμασία προχωρά μέσω μιας συγκλίνουσας στρατηγικής που περιλαμβάνει τη σύζευξη τριών βασικών μεσαζόντων όπως φαίνεται στο σχέδιο κατωτέρω. Διάφορες διαδρομές στη σύνθεση του αμινο οινοπνεύματος 235 cyclopentyl έχουν αναφερθεί. Οι περισσότερες από αυτές τις διαδρομές είναι βασισμένες στην αντίδραση του οξικού άλατος 238 cyclopentene με την κατάλληλη αμίνη, η οποία είναι διαθέσιμη στο εμπόριο. Κατά τρόπο ενδιαφέροντα, μια διαδρομή που στοχεύει στο deuterated ticagrelor χρησιμοποίησε μια nitroxide αντίδραση diels-κληθρών με το cyclopentadiene να ενσωματωθεί η αμίνη στο σύστημα δαχτυλιδιών. Η πλέον πιθανή προετοιμασία διαδικασία-κλίμακας της βασικής αμίνης cyclopentyl που απαιτείται για το ticagrelor τονίζεται στο σχέδιο κατωτέρω. Το διαθέσιμο στο εμπόριο οξικό άλας 238 enantiopure αντιδράστηκε με το diimide Di-tert-butyloxy νατρίου κάτω από καταλυτικό amination οι όροι για να δώσει BRI-Boc το αμίδιο 239 στην παραγωγή 92%. Το Dihydroxylation του cyclopentene 239 που χρησιμοποιεί το καταλυτικό osmium tetraoxide και το N-methyl morpholine ν-οξείδιο (NMO) σε THF/water οδήγησε quantatively στο ΚΑΚ-diol 240. Η ελεύθερη αμίνη ελευθερώθηκε με το HCL 6 Ν που ακολουθήθηκε από το κανονικό ketalizaion του άλατος 241 υδροχλωριδίου ΚΑΚ-diol στην παραγωγή 92%. Carbamate 242 Cbz συντέθηκε ποσοτικά από 241 κατώτερους τυποποιημένους όρους. Το οινόπνευμα 242 αντιμετωπίστηκε με το τ-butoxide καλίου και το οξικό άλας bromoethyl (243), ο μεσάζων εστέρα των οποίων μειώθηκε επί τόπου με borohydride λίθιου στο οινόπνευμα 244 στη γενική παραγωγή 86% (δύο βήματα). Το Hydrogenolysis στο φραγμό 1,2 της πίεσης υδρογόνου με 5% Pd/C έδωσε τον αμινο μεσάζοντα 235 οινοπνεύματος στην παραγωγή 83%. Αυτή η αμίνη (235) αναμίχθηκε με το οξαλικό οξύ για να παρέχει το oxalate άλας στην παραγωγή 82%, η οποία χρησιμοποιήθηκε στη συνέχεια για την τελική σύνθεση του ticagrelor. Η μεγάλης κλίμακας προετοιμασία του ticagrelor απαίτησε τη σύνθεση pyrimidine dichloroamino του θειούχου αιθέρα 236, για την οποία υπάρχουν διάφορες αναφερόμενες διαδρομές. Η σύνθεση αρχίζει με την κατασκευή thiol του βαρβιτουρικού οξέος 247 (σχέδιο κατωτέρω). Αυτός ο μεσάζων διαμορφώθηκε από την αντίδραση του διμεθυλικού malonate (245) με τη θειουρία (246) παρουσία του methoxide νατρίου. Αυτοί οι όροι παρείχαν το άλας νατρίου thiol 247 pyrimidone στην παραγωγή 83%, η οποία απομονώθηκε μέσω της διήθησης από το μίγμα αντίδρασης. Το άλας 247 αντιδράστηκε έπειτα με το propyliodide στο υδάτινο methanolic υδροξείδιο νατρίου που ακολουθήθηκε από το HCL αποσβήνει για να παρέχει τον επιθυμητό θειούχο αιθέρα 248 στην παραγωγή 76%. Nitration του θειούχου αιθέρα 248 pyrimidinol επιτεύχθηκε από την επεξεργασία με το αχνιστό νιτρικό οξύ στο οξικό οξύ, που εφοδιάζει το νιτρο pyrimidinol 249 στην παραγωγή 75%. Η επόμενη BRI-χλωρίωση με POCl3 μετέτρεψε 249 στο θειούχο αιθέρα 250 dichloropyrimidine κοντά στην ποσοτική παραγωγή. Σε μια προηγούμενη δημοσίευση, μια εκλεκτική μείωση του νιτρο θειούχου αιθέρα 250 dichloropyrimide καταδείχθηκε από hydrogenation στην πίεση υδρογόνου 3 φραγμών χρησιμοποιώντας τον καταλύτη 3%Pt/0.6%V/C για να παρέχει τον αμινο θειούχο αιθέρα 236 dichloropyrimidine μέσα; 95% παραγωγή. Είναι επίσης σημείωσης ότι για τη μεγαλύτερη αντίδραση κιλό-κλίμακας, εκλεκτικό hydrogenation ολοκληρώθηκε με Pt/V/C (2% PT 1% Β στον καταλύτη άνθρακα) με το φραγμό 8 της πίεσης υδρογόνου να δοθεί ο ακατέργαστος αμινο θειούχος αιθέρας 236 dichloropyrimidine. Ενώ διάφορες διαδρομές έχουν περιγραφεί για την προετοιμασία του μεσάζοντος 237,184-187,193-196 αμινών cyclopropyl η διαδρομή μεγάλων κλιμάκων χρησιμοποιούμενη περιγράφεται (σχέδιο κατωτέρω) .195 συμπύκνωση του μηλονικού οξέος και το difluorobenzaldehyde 3,4 (251) με την πιπεριδίνη pyridine έδωσε το οξύ 252 στην παραγωγή 88% μετά από την όξινη προετοιμασία. Το όξινο χλωρίδιο 253 προετοιμάστηκε χρησιμοποιώντας thionyl το χλωρίδιο, το οποίο ακολουθήθηκε από esterification με την λ-μέντα και pyridine για να δώσει τον εστέρα 254 Lmenthol σε 93% άνω των 2 βημάτων. Το Cyclopropanation με το methylide dimethylsulfoxonium σε DMSO έδωσε επιθυμητός δια το cyclopropane 255 μέσα; 40% παραγωγή και 92% EE μετά από recrystallization. Η υδρόλυση του εστέρα που ακολουθήθηκε από την αντίδραση με thionyl το χλωρίδιο έδωσε το όξινο χλωρίδιο 257 στη γενική παραγωγή 61% σε δύο βήματα. Το όξινο χλωρίδιο 257 αντιδράστηκε έπειτα με το αζίδιο νατρίου παρουσία του ανθρακικού άλατος νατρίου και το tetrabutyl βρωμίδιο αμμωνίου σε ένα διφασικό μίγμα τολουολίου και νερού για να δώσει το μεσάζοντα αζιδίων ακυλίου, το οποίο υποβλήθηκε αμέσως στο θερμό τολουόλιο για να εφοδιάσει, μετά από την όξινη προετοιμασία, τη βασική ενδιάμεση αμίνη 237 cyclopropyl στην παραγωγή και 92% EE 88%. Αυτό ο μεσάζων αναμίχθηκε έπειτα με το ρ (-) - mandelic οξύ για να παρέχει το mandelic όξινο άλας της αμίνης 237 (258). Και με τους τρεις μεσάζοντες διαθέσιμους από τις προαναφερθείσες διαδρομές, η τελική συνέλευση του ticagrelor ολοκληρώθηκε σύμφωνα με το σχέδιο κατωτέρω. Κατ' αρχάς, oxalate το άλας της αμίνης 235 cyclopentyl συνδέθηκε με το θειούχο αιθέρα 236 dichloroaminopyrimidine παρουσία triethylamine και στην ανυψωμένη θερμοκρασία για να δώσει το μεσάζοντα 259 δισαμίνης στην παραγωγή 88% μετά από την κρυστάλλωση. Η δισαμίνη 259 υποβλήθηκε έπειτα diazotization με το νιτρώδες άλας νατρίου στο οξικό οξύ και το τολουόλιο σε ~30°C, που οδηγεί στο σχηματισμό της τριαζόλης 260. Αυτός ο μεσάζων αντιδράστηκε αμέσως με 258 (madelic όξινο άλας της αμίνης 237 cyclopropyl) για να δώσει το μεσάζοντα 261, το οποίο λήφθηκε στη συνέχεια προς τα εμπρός στο τελικό βήμα deprotection. Η αντίδραση ketal 261 με το συγκεντρωμένο HCL στη μεθανόλη και το τολουόλιο σε 15°C παρείχε το ticagrelor (ΧΧΙΙ) στην παραγωγή 82-90% πέρα από τα 3 βήματα